AVVERTENZE
Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in triplice associazione con altri prodotti medicinali anti-diabetici orali. Acidosi lattica.L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi),la somministrazione di Competact deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandareal paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e farmaci anti infiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica. I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, ilpaziente deve interrompere l'assunzione del farmaco e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. Metforminae' controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale. Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani e' frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautelain situazioni in cui la funzione renale puo' divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapiadiuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca. Pioglitazone puo' causare ritenzione idrica che puo' esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani),i medici devono iniziare il trattamento con la piu' bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema; in particolare quelli con una ridotta riserva cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone e' stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiche' sia insulina che pioglitazone causano ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina e Competact puo' aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anchecasi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con usoconcomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Il farmaco deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone e' stato effettuato in pazienti di eta' inferiore a 75 anni con diabete mellitodi tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumentonelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia cio' non ha comportato un aumento nella mortalita' in questo studio. Anziani. L'uso in associazione di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienzacardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all'eta' (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamentenegli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.Carcinoma della vescica. In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati piu' frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; p = 0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno almomento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi apioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Inoltre, studi epidemiologici hanno suggerito unlieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbianoidentificato un aumento statisticamente significativo del rischio. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'eta', il fumo, l'esposizione ad alcune sostanze usate in ambientilavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico sedurante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Competact e' controindicato in pazienti con: ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza cardiacao storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV); carcinomadella vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma dellavescica; ematuria macroscopica di natura non accertata; patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienzacardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock; insufficienza epatica; intossicazione alcolica acuta, alcolismo; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min); condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: disidratazione; infezione grave; shock; somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati; allattamento al seno.
DENOMINAZIONE
COMPETACT 15 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, povidone (K 30), croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido (E171).
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza. Sono stati effettuati studi clinicicon Competact compresse con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina. All'inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Si tratta di reazioni molto comuni ma che in genere si risolvono spontaneamente nellamaggior parte dei casi. L'acidosi lattica e' una reazione grave che puo' manifestarsi molto raramente (< 1/10.000) mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (>= 1/100, < 1/10). Le reazioni avverse riportate in studi indoppio-cieco e durante la commercializzazione sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno diciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravita'. Infezioni ed infestazioni. Infezioni delle vie aeree superiori: comune con pioglitazone; comune con Competact. Sinusite: non comune con pioglitazone; non comune con Competact. Tumori benigni, maligni e non specificati(cisti e polipi compresi). Carcinoma della vescica: non comune con pioglitazone; non comune con Competact. Patologie del sistema emolinfopoietico. Anemia: comune con Competact. Disturbi del sistema immunitario.Ipersensibilità e reazioni allergiche: non nota con pioglitazone; nonnota con Competact. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12: molto raro con metformina; molto raro con Competact. Acidosi lattica: molto raro con metformina; molto raro con Competact. Patologie del sistema nervoso. Ipo-estesia: comune con pioglitazone; comune con Competact. Insonnia: non comunecon pioglitazone; non comune con Competact. Cefalea: comune con Competact. Alterazione del gusto: comune con metformina; comune con Competact. Patologie dell'occhio. Disturbi visivi: comune con pioglitazone; comune con Competact. Edema maculare: non nota con pioglitazone; non nota con Competact. Patologie gastrointestinali. Dolore addominale: molto comune con metformina; molto comune con Competact. Diarrea: molto comune con metformina; molto comune con Competact. Flatulenza: non comune con Competact. Perdita dell'appetito: molto comune con metformina; molto comune con Competact. Nausea: molto comune con metformina; moltocomune con Competact. Vomito: molto comune con metformina; molto comune con Competact. Patologie epatobiliari. Epatite: non nota con metformina; non nota con Competact. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Eritema: molto raro con metformina; molto raro con Competact.Prurito: molto raro con metformina; molto raro con Competact. Urticaria: molto raro con metformina; molto raro con Competact. Patologie delsistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Fratture ossee:comune con pioglitazone; comune con Competact. Artralgia: comune con Competact. Patologie renali e urinarie. Ematuria: comune con Competact.Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Disfunzione erettile: comune con Competact. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Edema: comune con Competact. Esami diagnostici. Aumento ponderale: comune con pioglitazone; comune con Competact. Aumento della alanina aminotransferasi: non nota con pioglitazone; non nota con Competact. Esami della funzione renale anomali: nonnota con metformina; non nota con Competact. In studi clinici controllati l'incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone e' stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentataquando pioglitazone e' stato utilizzato in terapia di associazione coninsulina. In uno studio su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave e' statadell'1,6% piu' alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiuntiad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, cio' non ha comportato un aumento nella mortalita' in questo studio. In questo studio, inpazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, e' stata osservata una piu' alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca inquelli con eta' >= 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l'incidenza di insufficienza cardiaca e' stata di 8,2% nei pazienti con eta' >= 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65anni. E' stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e piu' frequentemente quando pioglitazone e' stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia diinsufficienza cardiaca. Segnalazione delle reazioni avverse sospette.La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportatonell'allegato V.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Per il farmaco non sono disponibili dati preclinici o clinici relativiall'esposizione al medicinale durante la gravidanza o l'allattamento.Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne. Il farmaco non e' raccomandato in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza, il trattamento con Competact deve essere interrotto. Gravidanza. Rischio correlato a pioglitazone. Non ci sono dati adeguati sull'uomo provenienti dall'uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicita' correlata all'azione farmacologica. Rischio correlato a metformina. Gli studi sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni. Competact non deve essere usato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica, il trattamento con Competact deve essere interrotto. Allattamento Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento. Non e' noto se l'allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale. Quindi, il farmaco non deve essere somministrato in donne inallattamento. Fertilita'. Negli studi sulla fertilita' nell'animale con pioglitazone non e' stato osservato alcun effetto sulla copulazione,sulla fecondazione o sull'indice di fertilita'. La fertilita' nei ratti di sesso maschile o femminile non e' stata alterata dalla metformina somministrata a dosi di 600 mg/kg/die, dose che corrisponde a circatre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo in proporzione alla superficie corporea.
INDICAZIONI
Il farmaco e' indicato nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta altrattamento (ad esempio, la riduzione della emoglobina glicata HbA 1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi diuna terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasionedelle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti.
INTERAZIONI
Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con questo farmaco. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoliprincipi attivi (pioglitazone e metformina). Metformina. Uso concomitante non raccomandato. Alcol. L'intossicazione acuta da alcol e' associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati. La somministrazione di Competact deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e nondeve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a Competact, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. I prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica allametformina (AUC) del 50% e la C max dell'81%. Quindi, si devono prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico,un aggiustamento della dose all'interno della posologia raccomandatae modifiche del trattamento diabetico quando vengono cosomministrati prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale. Pioglitazone La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportatoun aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Poiche' e' possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, puo' essere necessariodiminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil e' somministratoin concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico. La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina(un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Puo' essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina e' somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico. I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie locali), i beta-2-agonisti, e i diuretici possiedono attivita' iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia conl'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante ne' sulla farmacocinetica ne' sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoAreduttasi.
POSOLOGIA
Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR >= 90 mL/min). La dose raccomandata e' di 30 mg/die di pioglitazone piu' 1.700 mg/die dimetformina cloridrato (questa dose viene raggiunta con l'assunzione diuna compressa di Competact 15 mg/850 mg due volte al giorno). Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone(aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con Competact. Qualora sia clinicamente appropriato,puo' essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Competact. Popolazioni speciali Anziani La funzione renale di pazienti anziani che assumonoCompetact deve essere controllata regolarmente in quanto la metformina e' escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza apresentare una ridotta funzione renale. I medici devono iniziare il trattamento con la dose piu' bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in associazione con insulina. Insufficienza renale. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentatorischio di ulteriore progressione della compromissione renale e neglianziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deveessere preferibilmente suddivisa in 2- 3 dosi giornaliere. I fattoriche possono aumentare il rischio di acidosi lattica devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Competact, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Con GFRuguale a 60-89 mL/min: la massima dose giornaliera di metformina è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione afronte del peggioramento della funzione renale. Nessun aggiustamento della dose di pioglitazone. La dose giornaliera massima è 45 mg. Con GFR uguale a 45-59 mL/min: la massima dose giornaliera di metformina è 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. Nessun aggiustamento della dose di pioglitazone. La dose giornaliera massima è 45 mg. Con GFR uguale a 30-44 mL/min: la massima dose giornaliera di metformina è 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare metàdella dose massima. Nessun aggiustamento della dose di pioglitazone. La dose giornaliera massima è 45 mg. Con GFR < 30 mL/min: metformina ècontroindicata. Nessun aggiustamento della dose di pioglitazone. La dose giornaliera massima è 45 mg. Insufficienza epatica. Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compressedevono essere inghiottite con un bicchiere d'acqua. Assumere il farmaco con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, puo' ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato) e 850mg di metformina cloridrato.